Научно-практический журнал Известия ГГТУ Медицина, фармация

Лечебные препараты против коронавирусной инфекции Covid-19

Существующие лекарства тестируются и изобретаются новые для борьбы с пандемией SARS-CoV-2. Два из них уже одобрены, остальные должны последовать в ближайшие месяцы.

Хотя разработка терапевтических средств против covid-19 в значительной степени занимает больше времени, чем разработка первых вакцин, она также идет гораздо быстрее, чем любая терапевтическая разработка в истории фармацевтики. Отчасти это связано с корпоративной расстановкой приоритетов и быстрыми процессами утверждения во многих странах.

В зависимости от стадии заболевания и осложнений необходимы лекарственные препараты разного типа. Большинство попадают в одну из следующих пяти групп:

  1. Противовирусные препараты . Они предназначены для предотвращения проникновения или размножения вирусов в клетках организма.
  2. Сердечно-сосудистые препараты . Они предназначены для защиты сосудов, сердца и других органов от осложнений, вызванных COVID-19.
  3. Демпфирующие иммуномодуляторы . Они предназначены для ограничения иммунных реакций организма на поздних стадиях заболевания, чтобы они не причиняли больше вреда, чем сами вирусы.
  4. Лекарства для функции легких . Они предназначены для того, чтобы помочь легким сохранить свою функцию во время острой инфекции и впоследствии регенерировать с минимальными последствиями.
  5. Лекарства от длительного covid , то есть стойких симптомов после того, как фактическое заболевание Covid 19 утихло.

Следует иметь в виду, что лекарства, помогающие на ранних стадиях (заражение без проблем с дыханием), могут оказаться неэффективными или даже вредными для больных: при тяжелой пневмонии — и наоборот. Это следует иметь в виду, когда распространяются новости об успехе или неудаче применения препарата. По данным американской ассоциации BIO

, в настоящее время тестируется более 634 различных лекарств, чтобы выяснить, могут ли они тем или иным образом помочь против COVID-19 .. По состоянию на 30 ноября 2021 года в разработке находились 268 противовирусных препаратов и 366 других терапевтических препаратов. Большинство этих лекарств уже одобрены для лечения другого заболевания или, по крайней мере, разрабатывались против него до пандемии. Их перепрофилирование обычно происходит быстрее, чем базовая новая разработка. Однако все чаще к клиническим испытаниям относятся препараты, разработка которых началась только в 2020

году. Ниже представлена ​​дополнительная информация о некоторых исследуемых препаратах. Охватить их все не представляется возможным из-за большого количества.

1 Противовирусные препараты

Вирусы могут размножаться только в клетках. Таким образом, противовирусные препараты могут предотвращать репликацию вируса несколькими способами: они могут перехватывать вирусы до того, как они попадут в клетки-мишени; они могут блокировать процесс репликации в клетках; или они могут усилить собственную защиту организма от вирусов.

1.1 Противовирусные препараты, предназначенные для перехвата вирусов уже в верхних дыхательных путях

В идеале вирусы SARS-CoV-2 можно было бы перехватывать в верхних дыхательных путях. Компании и исследовательские группы изучают, могут ли назальные спреи сделать это:

  • Назальные спреи, содержащие йота-каррагинан из красных водорослей, уже много лет присутствуют на рынке в качестве лекарственного средства от простуды. Аргентинские исследователи сообщили в предварительной публикации без экспертной оценки, что им удалось снизить риск заражения SARS-CoV-2 в плацебо-контролируемом исследовании с участием персонала больницы. Еще одно исследование по этому вопросу в Великобритании австрийской компанией Marinomed продолжается. Marinomed также исследует возможность введения активного ингредиента путем ингаляции или в виде каррагинановых пастилок .
  • Австралийская компания Starpharma утверждает, что назальный спрей, содержащий активный ингредиент SPL7013 (дендример), смог предотвратить проникновение SARS-CoV-2 в клетки в экспериментах на клеточных культурах . SPL7013 уже некоторое время присутствует на рынке в одобренных продуктах. Однако эффективность против SARS-CoV-2 еще не подтверждена клиническими исследованиями.
  • Ursapharm (Саарбрюккен), Cebina (Вена) и Печский университет (Венгрия) тестируют назальный спрей, содержащий азеластин (антигистаминный препарат), на добровольцах . Такие назальные спреи одобрены для лечения аллергии; однако активное вещество также было способно бороться с SARS-CoV-2 в лаборатории. Результаты исследования фазы II в Университетской больнице Кёльна (84 добровольца) показывают, что азеластин может усиливать снижение вирусной нагрузки в верхних дыхательных путях в течение одной недели.
  • Компания SaNOtize проверила, может ли назальный спрей убивать коронавирусы в носу. Он содержит раствор, высвобождающий оксид азота (NO) . По словам производителя, спрей значительно снизил вирусную нагрузку у инфицированных людей в течение первых 24 часов использования в ходе испытаний II фазы в Великобритании. Запланировано испытание фазы III в Канаде.

1.2 Противовирусные препараты, препятствующие проникновению вирусов в клетки

Как только вирусы SARS-CoV-2 добрались до клеток дыхательных путей, они вторгаются туда, где могут. Однако им это удается только в клетках, которые несут на своей поверхности молекулы ACE2 и TMPRSS2 (сериновая протеаза; произносится: «Tempress Two»). ACE2 представляет собой фактический сайт связывания.

Таким образом, одной из стратегий предотвращения проникновения вирусов является введение больших количеств незакрепленных молекул ACE2; затем они «прилипают» к сайтам связывания вирусов:

  • APEIRON Biologics (Вена) разработала соответствующий препарат; незаякоренный ACE2 в нем называется alunacedase alfa (= APN01 или rhsACE2) . В клиническом исследовании фазы II с участием пациентов в критическом состоянии наблюдалось сокращение числа дней вентиляции и снижение вирусной нагрузки; поэтому планируется дальнейшее исследование в рамках фазы II исследования ACTIV-4d RAAS в США. Активное вещество получено в результате исследований SARS и к тому времени уже было протестировано против других заболеваний легких.
  • Этой стратегии придерживается и компания Formycon , базирующаяся в Planegg-Martinsried . Однако для своего активного вещества FYB207 он генетически объединил незаякоренный ACE2 с участком антитела. Лабораторные тесты подтверждают этот подход. Испытание с участием добровольцев запланировано на четвертый квартал 2021 года .

Ингибирование сериновой протеазы TMPRSS2 также обещает предотвратить вирусную инвазию. Некоторые активные вещества способны на это. Клинические испытания некоторых из них сейчас проходят по всему миру:

  • Камостат проходит испытания в нескольких исследованиях фазы III после частично положительных результатов в небольших исследованиях . Комбинация камостат + никлозамид проходит клинические испытания исследовательской организацией Charité в Берлине. Исследование , проведенное корейской компанией Daewoong Pharmaceuticals, было не очень убедительным, поскольку многие участники не принимали препарат (а также плацебо для сравнения) по назначению.
  • Федеральное министерство образования и исследований Германии (BMBF) финансирует проект, в рамках которого нафамостат с 50-кратной противовирусной активностью должен быть испытан при внутривенном введении; также планируется разработка назального спрея нафамостат.
  • RedHill Biopharma тестировала упамостат (RHB-107) (первоначально разработанный Heidelberg Pharmaceuticals) для лечения рака, но теперь начала испытания фазы II/III у пациентов с Covid-19 с легкими или умеренными симптомами.
  • Исследовательская группа Вашингтонской школы медицины в Сент-Луисе (США) разработала соединение MM3122 , которое блокирует TMPRSS2. Дальнейшая разработка планируется в сотрудничестве с компанией ProteXase Therapeutics.

Однако также возможно уменьшить образование сериновой протеазы TMPRSS2. Это достигается за счет антиандрогенов — веществ, которые фактически были разработаны для терапии рака предстательной железы — таких как проксалутамид от Kintor Pharmaceutical (Китай). В клинических испытаниях проксалутамид фактически снизил смертность госпитализированных пациентов с Covid-19 более чем на 90 процентов; продолжительность клинического лечения также была значительно сокращена. Испытания проводились в Бразилии в то время, когда гамма-вариант был широко распространен. В настоящее время проводится исследование фазы III с участием амбулаторных пациентов, еще одно (на этот раз только с мужчинами) было одобрено , а третье испытание с участием стационарных пациентов неизбежно.

Большинство проектов, направленных на перехват вирусов, основаны на противовирусных антителах.произведены с помощью генной инженерии. Моделью для них обычно служат антитела из плазмы крови бывших пациентов с коронавирусом — антитела, которые способствовали успешному выздоровлению. Исследователи отбирают антитела, которые особенно эффективны в блокировании вирусов в лаборатории, специально модифицируют их (например, чтобы продлить время их пребывания в организме), а затем производят их генетически в больших количествах с использованием клеточных культур. Другие компании и исследовательские группы разработали свои антитела, используя варианты этой стратегии. Обычно они сочетают два разных антитела в одном препарате. Табличный обзор всех текущих проектов по нейтрализующим антителам против SARS-CoV-2 и родственным лекарственным молекулам предоставлен Обществом антител .

В США уже получено экстренное разрешение на несколько препаратов на основе антител. Комиссия ЕС также одобрила два из них 12 ноября 2021 года: комбинированный препарат с казиривимабом/имдевимабом от Roche/Regeneron и монопрепарат с регданвимабом от Celltrion. И это рассмотрение других в процессах утверждения или периодических проверках (т. е. процессы утверждения, в которых документы заявки представляются по одному); это препараты от GSK/Vir Biotechnology и AstraZeneca . Кроме того, он подготовил рекомендации по нескольким лекарствам для национальных органов по контролю за лекарственными средствами, которые уже хотят предоставить этим лекарствам специальное разрешение для использования в своих странах.

Вот информация о некоторых проектах, связанных с противовирусными антителами:

  • Lilly сотрудничает с AbCellera (Канада) и Shanghai Junshi Biosicences (Китай ) в разработке антител Bamlanivimab и Etesivimab . В исследовании фазы III комбинированный продукт снижал развитие тяжелых симптомов с 1,95% (плацебо) до 0,5% (активное вещество). Из тех, кого лечили антителами, все выжили; четверо умерли в группе плацебо. Цифры соответствуют более раннему исследованию фазы III, в котором наблюдалось снижение госпитализации и смертности примерно на 70%. Однако в ЕС процесс скользящей проверки для утверждения был отменен .. При профилактическом применении у жителей и лиц, осуществляющих уход в домах престарелых и домах престарелых (исследование фазы III BLAZE-2), он, по данным производителя , снижал риск заболевания до 80% . Для крупносерийного производства Lilly сотрудничает с Amgen (США) и Samsung BioLogics (Южная Корея). Принимая во внимание высокий спрос и первоначально ограниченные объемы производства, Lilly разработала для себя принципы максимально ответственной поставки, которые включают в себя акцент на пациентов с высоким риском и другие аспекты, а также градуированную систему ценообразования.
  • Препарат Regeneron и Roche на основе антител REGN-COV2 содержит моноклональные антитела казиривимаб и имдевимаб . Они получены в результате исследований антител трансгенных мышей и бывших пациентов с Covid-19. В фазе II/III исследования амбулаторных пациентов REGN-COV2 снизил как госпитализацию, так и смертность на 70 процентов. REGN-COV2 также продемонстрировал противовирусный эффект при лечении госпитализированных пациентов с Covid-19. Эти первоначальные данные испытаний проверяются в исследовании госпитализированных пациентов UK RECOVERY, в котором примут участие не менее 2000 пациентов. — Фаза IIIТакже было проведено испытание для проверки эффективности REGN-COV2 для профилактики. Субъектами были неинфицированные члены домохозяйства, в котором у одного человека был обнаружен вирус. У тех, кто заразился, симптомы исчезали в среднем через одну неделю с REGN-COV2 и только через три недели без этой терапии. — Согласно дополнительному исследованию фазы III , соединение также помогло бессимптомным субъектам со свежей инфекцией: оно снизило вирусную нагрузку на 90% и риск развития симптомов примерно наполовину. Для крупносерийного производства Regeneron получил поддержку правительства США . Кроме того, компания Regeneron разработала комбинацию тройных антител REGN-EB3 , которая также будет протестирована в ходе испытаний.
  • Компания Celltrion (Южная Корея) также разработала такой препарат : его антитело называется Regdanvimab (CT-P59) . Препарат прошел испытания фазы II/III для терапии и испытания фазы III для постконтактной профилактики . Результаты исследования терапии показали сокращение времени выздоровления и менее частое прогрессирование заболевания в более тяжелую стадию у пациентов с легкой и умеренной симптоматикой.
  • Антитело Sotrovimab = VIR-7831 от Vir Biotechnology/GSK смоделировано на основе антитела из крови человека, заразившегося атипичной пневмонией в 2003 году. протокол ACTIV-3, финансируемый Национальным институтом здравоохранения США [NIH]). Предварительные результаты показывают, что антитело снижает количество госпитализаций и смертей на 85%. Впоследствии GSK получила экстренное разрешение от FDA, а EMA выпустило оценку для стран ЕС по использованию препарата до утверждения. Компании также начали постоянное представление в EMA. Biogen (США) и WuXi Biologics(Китай) участвуют в производстве препарата.
  • AstraZeneca (Великобритания) разрабатывает препарат AZD7442 с генно-инженерными антителами тиксагевимаб и цилгавимаб. Они получены из антител, идентифицированных в Медицинском центре Университета Вандербильта (США) у здоровых пациентов, но были модифицированы, чтобы дольше оставаться активными в крови. В исследовании III фазы было показано, что препарат снижает риск тяжелого заболевания или смерти у амбулаторных пациентов с Covid-19. AZD7442 также в настоящее время проходит испытания (испытание PROVENT), чтобы определить, подходит ли он для профилактики. В целях профилактики AstraZeneca также инициировала скользящую проверку своего препарата в EMA. В лабораторных тестах AZD7442 также нейтрализовал дельта-варианты вирусов. Компания Lonza будет участвовать в производстве на площадке в США.
  • Bristol Myers Squibb также работает с Рокфеллеровским университетом над комбинированным продуктом из двух антител (комбинация mAb против SARS-CoV-2 ). Антитела были оптимизированы для длительного пребывания в организме. Клинические испытания, в которых препарат вводят частично внутривенно и частично подкожно, начались в январе 2021 года.
  • Консорциум CORAT опирается на аналогичный подход, используя лабораторный метод «Фаговый дисплей» для получения антител. В консорциум входят CORAT Therapeutics из Брауншвейга , Yumab , Центр исследований инфекций им. Гельмгольца (Брауншвейг), Технический университет Брауншвейга и Университет Тюбингена, среди прочих. С апреля антитело COR-101 проходит испытания фазы Ib/II .с волонтерами. COR-101 был разработан таким образом, что антитело можно также вводить, когда необходимо избежать дальнейшего усиления воспаления. Финансовую поддержку в размере до 12,7 млн ​​евро оказывают BMBF и земля Нижняя Саксония. Юмаб и Брауншвейгский университет были удостоены премии Нижней Саксонии за инновации за разработку антитела. В лаборатории антитело также связывается с дельта-вариантом SARS-CoV-2.
  • Также в Германии над таким препаратом работают госпиталь Шарите в Берлине , Немецкий центр нейродегенеративных заболеваний (DZNE) и биотехнологическая компания Miltenyi Biotec . Имеются положительные результаты экспериментов с животными.
  • Компания Aridis разрабатывает AR-712, препарат для ингаляций с двумя рекомбинантными антителами AR-711 и AR-720 для негоспитализированных пациентов. Консорциум CoVIC показал высокую эффективность AR-711 . По данным Aridis, он входит в 10% лучших в трех различных тестах на нейтрализацию, которым на сегодняшний день подверглись 350 антител. При тестировании на мышах AR-711 попал в первую пятерку из 75 протестированных антител. Он также ингибирует варианты Delta и Delta Plus.
  • Другое антитело, полученное из реконвалесцентной плазмы, разрабатывается компаниями Memo Therapeutics и Northway Biotechpharma (Швейцария и Литва). Клинические испытания еще не начались.
  • Другая компания, работающая в этой области , BeiGene (Китай). Компания Singlomics Biopharmaceuticals проводит тестирование нейтрализующих антител, полученных от выздоравливающих пациентов с помощью генной инженерии.
  • Другие антитела, нейтрализующие вирус Covid-19 в лабораторных тестах, были разработаны исследователями Пекинского университета Цинхуа и компании Brii Biosciences . Дуэт антител BRII-196 и BRII-198 был протестирован в исследованиях ACTIV-3 и ACTIV-2 в США. Основываясь на положительных результатах ACTIV-2, Brii подала заявку на экстренное разрешение в США на амбулаторное лечение пациентов с Covid-19.
  • Моноклональное антитело ADG20 , разработанное американской компанией Adagio , с мая 2021 года проходит испытания фазы II/III EVADE в нескольких местах по всему миру с разным уровнем распространенности. Испытание анализирует пригодность антитела как для профилактики, так и для лечения. Кроме того, ADG20 проходит испытания в рамках исследования STAMP у пациентов из группы высокого риска с легкими или умеренными симптомами. Adagio сотрудничает с индийской компанией Biocon Biologics для производства антител и вывода их на рынок Азии.
  • Коктейль из трех антител этого типа также разрабатывается в Тель-Авивском университете в Израиле. На сегодняшний день получены положительные лабораторные результаты.
  • Другой проект такого рода реализуется Каролинским институтом в Швеции.
  • Имперский колледж Лондона работает с партнерами над другой терапией антителами на основе антител из сыворотки крови бывших пациентов с атипичной пневмонией.
  • Например, ученые из Утрехтского университета в Нидерландах также изучали антитела против атипичной пневмонии, но они были получены из трансгенных мышей. Они обнаружили антитело, которое могло ингибировать репликацию SARS-CoV-2 в культуре. Затем в этом антителе типичные для грызунов части были заменены человеческими частями. Это антитело, получившее название «человеческое 47D11», в настоящее время разрабатывается Утрехтским университетом в сотрудничестве с компаниями AbbVie и Harbour BioMed и Медицинским центром Erasmus. Антитело в настоящее время проходит испытания в рамках исследования I фазы на переносимость и распространение в организме.
  • Исследователи из Университета Эрланген-Нюрнберг в сотрудничестве с Институтом клеточной терапии и иммунологии им. Фраунгофера (Лейпциг), Немецким центром приматов (Геттинген) и компанией Trianni (Эрланген) используют геномодифицированных мышей в качестве источника подходящих антител.
  • Команда из EPF Лозанны и университетской больницы Лозанны получила антитело P5C3 из крови пациента с Covid-19, которое нейтрализует все известные в настоящее время варианты коронавируса в лабораторных тестах и ​​защищает хомяков от Covid-19. В сотрудничестве с начинающей компанией антитело будет создано с помощью генной инженерии и протестировано в ходе клинических испытаний.

Несколько компаний и исследовательских групп работают над лекарствами с использованием нанотел вместо обычных антител. Так называются более мелкие антитела, вырабатываемые ламами и альпаками. Их легче производить, чем антитела человека, и (в отличие от них) их также можно хранить при комнатной температуре в течение более длительного времени.

  • Например, части искусственного антитела против SARS-CoV-2, произведенного консорциумом Университета Гента, Фламандского института биотехнологии, Университета Остина (Техас) и Немецкого центра приматов в Геттингене , получены из антитела. производится с помощью ламы.
  • Университет Питтбурга (США) разработал препарат для ингаляций Нанотело-21. В исследованиях на хомяках нанотело предотвращало тяжелые симптомы и значительно уменьшало количество вирусных частиц в дыхательных путях животных даже при низких концентрациях.
  • Исследовательская группа из Университета штата Огайо (США) разработала два нанотела, нацеленных на участок шиповидного белка SARS-CoV-2, недоступный для обычных антител из-за его размера. Клинические испытания все еще ожидаются.
  • Ученые из Боннского университета и боннской компании DiosCURE разработали новые противовирусные нанотела. Ожидается, что лекарство, содержащее нанотела DIOS-202 и DIOS-203 , пройдет клинические испытания до конца 2021 года. Оба связываются с шиповидными белками вируса, но в разных местах.
  • Исследовательская группа из Института биофизической химии им. Макса Планка в Геттингене разработала три нанотела , которые связываются с шиповидным белком SARS-CoV-2 (включая альфа-, бета-, гамма- и дельта-варианты) в разных местах . Гибридные белки, состоящие из двух или трех таких нанотел, связываются еще прочнее. Исследователи классифицируют как отдельные нанотела, так и их комбинации как интересные варианты лекарств; при этом отдельные нанотела, возможно, вводятся путем ингаляции. Клинические испытания продолжаются.

Консорциум научно-исследовательских институтов США в рамках Платформы готовности к пандемии DARPA , а также проекта сотрудничества компаний Ethris и Neurimmune(Planegg недалеко от Мюнхена и Швейцарии) делают еще один шаг вперед. В конце концов, соответствующие лекарства будут содержать не копии наиболее эффективных антител из самой реконвалесцентной плазмы, а гены для них — в виде мРНК. Те, кому вводят эту мРНК, некоторое время сами будут вырабатывать антитела в своем организме и будут защищены (если все пойдет по плану). Преимущество этого подхода заключается в том, что, вероятно, можно производить большие дозы лекарств быстрее, чем если бы антитела приходилось производить биотехнологическим путем. Недостаток: до сих пор нет другого препарата, работающего таким образом. Проект американского консорциума возглавляет, в частности, Джеймс Кроу из Университета Вандербильта, штат Теннесси, получивший премию Future Insight Prize от немецкой компании Merck.в 2019 году за его новаторскую работу в этой области. Особенность препарата, планируемого Ethris и Neurimmune, заключается в том, что мРНК необходимо вдыхать, чтобы антитела образовывались вблизи места атаки вирусов.

Лекарства с антителами человеческого происхождения

Также осуществляются проекты, основанные на высококонцентрированных антителах непосредственно из плазмы крови бывших больных Covid-19; так называемые поликлональные препараты гипериммуноглобулина (H-IG) против SARS-CoV-2 . Тем не менее, крупный проект, для которого многочисленные компании объединили свои усилия для создания Плазменного альянса CoVIg-19 , был прекращен после отрицательных результатов исследования . Однако проект Grifols (Испания) все еще продолжается; у него есть клиническое испытание в рамках подготовки к препарату H-IG. Польская компания Biomed Lublin также заявила несколько месяцев назад, что реализует такой проект.

Для связывания белков и тем самым изменения или подавления их функции можно использовать не только классические антитела и нанотела, но и молекулы совершенно иной конструкции. Исследователи специально ищут такие искусственные связующие вещества , которые прикрепляются к SARS-CoV-2 и таким образом препятствуют проникновению вируса в клетку и размножению там. В настоящее время идентифицировано несколько молекул, отвечающих этим критериям; структурно они принадлежат к аптамерам, DARPins и VNAR.

Аптамер представляет собой короткую синтетическую одноцепочечную ДНК или РНК, которая может складываться в трехмерную структуру, которая прикрепляется к белку. Следующие компании разрабатывают их против SARS-CoV-2:

  • Компания Berlin Cures разработала аптамер BC 007 для лечения пациентов с сердечными заболеваниями, у которых вырабатываются аутоантитела против клеток сердечной мышцы. Он уже был протестирован на этапе II испытаний. Однако в лаборатории он также связывается с SARS-CoV-2 , тем самым предотвращая проникновение вируса в клетку. Планируются клинические испытания .
  • Исследовательская группа из Боннского университета и Исследовательского центра Цезаря создала аптамер из ДНК, который связывается с неинфекционными модельными вирусами в лабораторных экспериментах и ​​предотвращает их контакт с клетками. Они называют это SP6. Последующие эксперименты проверят, применимо ли это и к реальным вирусам SARS-CoV-2. Те, кто участвует, надеются, что их исследования приведут к созданию назального спрея, способного перехватывать вирусы.

Аптамер от компании Aptarion Biotech, напротив, разрабатывается для ослабления иммунитета (см. ниже).

DARPin (белок с разработанными анкириновыми повторами) представляет собой синтетический белок, структура которого получена из анкиринов. Он состоит из множества повторяющихся единиц, которые могут распознавать и связывать антигены, но они намного меньше и более стабильны, чем антитела. С помощью Ensovibep (MP0420) швейцарская компания Molecular Partners и Novartis разработала соединение против SARS-CoV-2, которое предотвращает тяжелую гибель хомяков. После фазы I исследования переносимости препарат был протестирован в тесте ACTIV-3 .испытание с госпитализированными пациентами, но не оказалось там успешным. Тем не менее, разработка для амбулаторных пациентов на более ранних стадиях заболевания (исследование EMPATHY фазы II/III) продолжается.

Шотландская компания Elasmogen и Университет Миннесоты (США) снова полагаются на тип молекулы, которую акулы производят вместо антител, но которые в их случае служат той же цели. Они называются VNAR (вариабельные рецепторы нового антигена). Их VNAR, направленные против спайкового белка SARS-CoV-2, все еще находятся на лабораторной стадии.

1.3 Противовирусные препараты, блокирующие внутриклеточную репликацию

Меньшие агенты, которые могут легко проникать в клетки (так называемые малые молекулы), являются основными кандидатами на блокирование репликации вируса внутри клеток. Они обычно производятся химически-синтетически. Многие исследуемые активные вещества изначально были разработаны против других вирусных инфекций.

Одним из способов предотвращения репликации является блокирование вирусного фермента, называемого РНК-зависимой РНК-полимеразой . Он необходим для репликации вирусов, поскольку генерирует генетический материал для вновь появляющихся вирусов:

  • Таким эффектом обладает действующее вещество Ремдесивир (аналог нуклеотидов) от Gilead Sciences . Ремдесивир стал первым лекарством, получившим условное регистрационное удостоверение в ЕС в июле 2020 года для лечения некоторых пациентов с Covid-19: как минимум (1) . В настоящее время ремдесивир одобрен примерно в 50 странах мира. Клинические исследования показывают, что ремдесивир может сократить время выздоровления и замедлить прогрессирование заболевания. Реальные исследования с участием 50 000 пациентов также показывают, что лечение ремдесивиром может снизить смертность. Федеральный объединенный комитет (G-BA; орган самоуправления системы здравоохранения Германии) дал положительную оценкупреимущества препарата в сентябре 2021 года. Чтобы улучшить глобальную доступность, Gilead Sciences выдала лицензии нескольким компаниям в Египте, Индии и Пакистане на производство собственных лекарств ремдесивира и их распространение в 127 странах.
  • Капсулы, содержащие второй ингибитор РНК-полимеразы, молнупиравир от MSD (называемый Merck & Co., Inc. в США) и Ridgeback Biotherapys (изобретенный в Университете Эмори), находятся в процессе регистрации в EMA с 23 ноября 2021 г., после скользящий обзор с 25 октября 2021 года с целью получения разрешения на амбулаторное лечение пациента с Covid 19: in. В Великобритании препарат уже одобрен с 04.11.2021; в США экстренное разрешение подается с 11.10.2021. Препарат был первоначально изобретен для лечения гриппа, но еще не был полностью протестирован для этой цели. Компании сообщилипромежуточные результаты исследования фазы III пациентов с Covid-19; он показал сокращение вдвое числа пациентов, у которых прогрессирование заболевания вынуждало госпитализироваться. MSD заключила лицензионные соглашения с пятью индийскими производителями непатентованных лекарств, чтобы в случае успеха препарат мог быть быстро доступен в больших количествах. Кроме того, MSD заключила добровольное лицензионное соглашение .с Патентным пулом лекарственных средств (MPP) для дальнейшего облегчения глобального доступа к лекарствам на основе молнупиравира. Компания пояснила: «В соответствии с условиями соглашения, MPP через лицензию, предоставленную Merck, будет разрешено в дальнейшем лицензировать неисключительные сублицензии производителям («Лицензия MPP») и диверсифицировать производственную базу для поставок качественных продуктов. сертифицированный или предварительно квалифицированный ВОЗ молнупиравир в страны, на которые распространяется лицензия MPP, при условии получения разрешения местных регулирующих органов. Чрезвычайная ситуация в области здравоохранения, имеющая международное значение, Всемирная организация здравоохранения».
  • Фавипиравир , другой ингибитор РНК-полимеразы, от FUJIFILM Toyama Chemical , был одобрен для лечения гриппа (в Японии и Китае), а в Японии — только для терапии второй линии, т. е. когда другие лекарства от гриппа неэффективны или недостаточно эффективны. После соответствующих исследований препарат на его основе от российской компании « Химрар» был одобрен в России для терапии Covid-19. Fujifilm Toyama Chemical теперь также намерена подать заявку на продление разрешения в Японии после положительных результатов исследования: в исследовании с пациентами, которые не были серьезно больны пневмонией, было сокращено время до исчезновения симптомов или снижения вирусной нагрузки ниже предела обнаружения. в среднем на несколько дней с препаратом.Однако японские органы по борьбе с наркотиками классифицируют доказательства наличия препарата как «неубедительные» . Действие фавипиравира проверяется в ходе исследования III фазы . В феврале 2021 года метаанализ девяти исследований показал, что, хотя фавипиравир может принести пользу вновь госпитализированным пациентам, он не смог снизить смертность у пациентов с легким и умеренным заболеванием.

Связанная с Covid-19 разработка ингибитора РНК-полимеразы AT-527 компаниями Atea Pharmaceuticals и Roche продолжена не будет.

Другой мишенью является фермент SARS-CoV-2, называемый главной протеазой или протеазой 3CL . Участвует в образовании готовых вирусов в инфицированных клетках. Несколько компаний и исследовательских групп разрабатывают лекарства против него:

  • Компания Pfizer протестировала PF-07321332 , новый препарат, изобретенный в 2020 году, в рамках исследования III фазы в сочетании с ритонавиром у пациентов: амбулаторно. Компания сообщила о положительных результатах испытаний 05.11.2021 , подала заявку на экстренное одобрение в США 16.11.2021 и объявила о дополнительных заявках регулирующих органов . Компания разрешает производство препарата производителями дженериков для поставок в 95 более бедных стран на основании соглашения с Патентным пулом лекарственных средств.
  • Против этой основной протеазы также действуют так называемые альфа-кетоамиды, которые исследовательская группа Университета Любека разрабатывала в течение многих лет. Предполагается, что они эффективны против короны и энтеровирусов (которые, среди прочего, вызывают гниение во рту). В лабораторных испытаниях новые экспериментальные агенты ингибируют размножение этих вирусов. Один из них, получивший название «13b», оптимизирован против коронавирусов. Он будет протестирован на культурах клеток и на животных, и если результаты будут положительными, он будет испытан на людях в сотрудничестве с фармацевтической компанией.
  • Компания Shionogi (Япония) в сотрудничестве с Университетом Хоккайдо (Япония) разработала пероральный препарат S-217622, ​​который блокирует основную протеазу. Он показал положительные результаты доклинически и в фазе I испытания . В настоящее время он проходит испытания фазы II/III у амбулаторных больных.
  • Frontier Biotechnologies (Китай) разрабатывает препарат , содержащий FB2001 , который необходимо вводить внутривенно. Препарат в настоящее время проходит испытания фазы I в США; планируется провести испытания фазы II/III.
  • Исследовательские группы Немецкого электронного синхротрона (DESY ) и Института тропической медицины Бернхарда Нохта (оба в Гамбурге) исследовали, могут ли ингибиторы основной протеазы существовать среди лекарств, разработанных для других целей. В результате их лабораторных экспериментов кальпептин и пелитиниб стали кандидатами, которые в настоящее время дополнительно исследуются в доклинических исследованиях. Ни одно из этих веществ еще не было одобрено для использования против какой-либо болезни в Германии.
  • В рамках проекта STOP-CORONA исследователи из Helmholtz-Zentrum Berlin, источника синхротронного излучения BESSY II, Университета Любека и Университета Вюрцбурга разрабатывают активные вещества против основной протеазы на основе метода анализа, в котором основная протеаза контактирует с мелкими органическими веществами (так называемыми молекулярными фрагментами). Проект пока находится на стадии лаборатории.
  • Исследовательская группа из Чикагского университета (США) и других исследовательских институтов США и Франции, проверив 1900 лекарственных средств, определила , что маситиниб может ингибировать основную протеазу. Лекарство, содержащее этот активный ингредиент, уже одобрено для лечения некоторых тучноклеточных опухолей у собак ; там он действует как ингибитор тирозинкиназы.

Однако у SARS-CoV-2 есть второй фермент типа протеазы: «папаиноподобная протеаза» (PLpro). Это также представляет интересную цель:

  • Исследовательские группы университетов Майнца, Гиссена и Вюрцбурга изобрели лекарства , способные ингибировать этот фермент. Теперь их необходимо дополнительно протестировать, прежде чем их можно будет испытать на людях.
  • Исследовательские группы из Нью-Йорка и Техасского университета обнаружили, что лекарства симепревир , паритапревир и ванипревир , которые уже одобрены для терапии гепатита С и могут приниматься перорально, также блокируют PLpro, а в клеточных культурах синергически с ремдесивиром предотвращают пролиферацию. SARS-CoV-2 намного лучше , чем один ремдесивир.

Немецкая компания Eisbach Bio работает над блокированием репликации вируса в клетках, блокируя другой фермент: геликазу Nsp13 SARS-CoV-2. Этот фермент способствует репликации генетического материала вируса в инфицированных клетках, что необходимо для образования новых вирусов. Соединение Eisbach Bio EIS-10700 также блокирует хеликазы других коронавирусов в лаборатории. Испытание фазы I запланировано на третий квартал 2021 года. Проект EisCor_2 поддерживается BMBF почти 8 миллионами евро.

Другой мишенью является MEK, фермент киназного типа в клетках человека, функциональность которого требуется SARS-CoV-2 для его репликации:

  • Одним из ингибиторов этого фермента является запнометиниб (ATR-002), разработанный компанией Atriva Therapeutics в Тюбингене, Германия. В начале 2021 года началось тестирование в рамках исследования II фазы с участием госпитализированных пациентов с умеренным и тяжелым течением COVID-19 в Германии и других странах. Запнометиниб изначально был разработан для лечения гриппа. Он ингибирует репликацию вируса, а также предотвращает перегрузку иммунной системы. Таким образом, его можно использовать как на ранней, так и на поздней стадии инфекции. BMBF поддерживает проект 11,4 млн евро.

Некоторые компоненты вирусов должны достичь ядра после попадания в клетку. В качестве средства транспорта от клеточной мембраны к ядру они используют микротрубочки — своего рода «монорельс», входящий в основную структуру клетки. Химический синтетический препарат Веру -111 разрушает компоненты микротрубочек (альфа- и бета-тубулины). Это также вызывает сильный противовоспалительный эффект. Veru-111 был разработан и клинически испытан против рефрактерного рака предстательной железы и молочной железы и будет протестирован в фазе III испытания на потенциальное воздействие на госпитализированных пациентов с Covid-19 из группы высокого риска.

Другая стратегия борьбы с вирусом заключается в нарушении метаболического пути в инфицированных клетках, который необходим для репликации вируса и не является жизненно важным для самой клетки. Исследовательские группы во Франкфурте-на-Майне и Кенте , среди прочих, работают над этим. Нарушение пентозофосфатного пути с помощью бенфоокситиамина плюс тиамин 2-дезокси-D-глюкозы было эффективным против репликации вируса в экспериментах на клеточных культурах. Соединение брилацидин

Innovation Pharmaceuticals может предотвратить репликацию SARS-CoV-2 в клеточных культурах. Он также ингибирует образование интерлейкинов и фактора некроза опухоли альфа, которые являются ключевыми факторами стимуляции воспалительной реакции. В настоящее время он проходит испытания фазы II с госпитализированными пациентами с Covid-19. Кроме того, он работает против бактерий. FDA предоставило брилацидину ускоренный статус, чтобы ускорить разработку и тестирование соединения.

После поощрения лабораторных испытаний испанская компания PharmaMar тестирует свой препарат с плитидепсином.в испытании против Covid-19. Препарат, фактически одобренный в Австралии и Юго-Восточной Азии для лечения множественной миеломы (формы рака костного мозга), предположительно подавляет репликацию вируса, поскольку блокирует необходимый для этого белок EF1A в пораженных клетках.

Ученые из университетов Вюрцбурга и Мюнстера обнаружили, что антидепрессант флуоксетин может ингибировать репликацию вируса в клеточных культурах, останавливая там фермент под названием «кислая сфингомиелиназа» (АСМ). То же самое относится к лекарствам амиодарон и имипрамин . Препарат флувоксамин , также являющийся ингибитором АСМ, одобренным для лечения депрессии, обладает высоким сродством к рецептору сигма-1 .(S1R) одновременно. Это в молекуле выполняет множество функций, в том числе регулирует выработку цитокинов во время иммунного ответа. После доклинических испытаний и небольших исследований с участием пациентов с симптомами Covid-19 соединение также показало положительный эффект в более крупном исследовании . В настоящее время продолжаются другие исследования флувоксамина и флуоксетина.

Также было проведено немало исследований с ивермектином , препаратом, одобренным для борьбы с клещами и паразитическими нематодами. Но результаты были неоднозначными, часто не проявляя терапевтического эффекта, например, в плацебо-контролируемом исследовании у более молодых пациентов в Колумбии. ВОЗ и EMA советуютпротив использования ивермектина вне клинических испытаний. Так оценивает это и экспертная группа COVRIIN при немецком Институте Роберта Коха (RKI) в публикации от 19.11.2021.

Исследование, в котором ивермектин в настоящее время изучается на предмет пригодности, — это британское исследование PRINCIPLE с участием пациентов с Covid-19, находящихся на амбулаторном лечении.

Незапатентованное лекарство от цепней никлозамид усиливает клеточную «переработку отходов» (аутофагию). Этот процесс снижен в клетках, зараженных SARS-CoV-2. В лабораторных экспериментах в больнице Шарите в Берлине препарат смог уменьшить репликацию вируса, как и в случае с активными веществами спермидином .(эндогенное вещество) и МК-2206 (действующее вещество против рака молочной железы). Тем временем терапия Covid-19 никлозамидом проходит испытания в рамках нескольких испытаний фазы II с участием пациентов либо в качестве монотерапии (например, в исследовании Union Therapeutics ), либо в комбинации с камостатом (исследовательская организация Charité). В Великобритании проводится исследование пригодности активного вещества для профилактики .

Другой план преследуют компании, которые хотят бороться с SARS-CoV-2 с помощью подавления генов. Этот подход включает предотвращение использования определенных генов для репликации вируса. Вир Фармасьютикалс и Алнилам Фармасьютикалс(оба США) хотят добиться этого с помощью так называемых агентов siRNA. Южнокорейская компания OliX Pharmaceuticals также работает над активным веществом такого рода. Немецкая биотехнологическая компания Secarna и китайский университет имени Сунь Ятсена в Гуанчжоу хотят добиться подавления генов с помощью антисмыслового олигонуклеотида — молекулы из родственного класса лекарств.

Напротив, более старый препарат от ВИЧ с комбинацией активных ингредиентов лопинавир / ритонавир не доказал свою эффективность против covid-19. Среди прочего, он был протестирован в испытании SOLIDARITY.

Несколько противомалярийных препаратов с активными ингредиентами хлорохином и гидроксихлорохином .также не доказали свою эффективность. После положительных лабораторных тестов на SARS-CoV-2 их сначала тестировали в Китае, а затем и в других странах. Однако результаты нескольких исследований указывали на то, что лекарства не имели положительного соотношения риска и пользы, часто даже ухудшая ситуацию. По этой причине исследовательская группа с хлорохином/гидроксихлорохином была остановлена ​​в исследовании ВОЗ SOLIDARITY, а временное экстренное разрешение на гидроксихлорохин в США было отозвано.

Продвигается использование другого противомалярийного средства, особенно в Африке: артемизинина . В противном случае это часть комбинированных лекарств от малярии, которые принимаются в виде таблеток. Против Covid-19 используется как напиток. В Институте Макса Планка в Потсдамеи других научно-исследовательских учреждений эффективность активного вещества против SARS-CoV-2 систематически изучается в лабораторных условиях. Теперь ВОЗ также хочет протестировать артемизинин в своем испытании SOLIDARITY.

1.4 Противовирусные препараты, повышающие иммунный ответ

Некоторые лекарства не борются с вирусами напрямую, а предназначены для укрепления собственной защиты организма от вирусов.

Один из них разрабатывает немецкая компания AiCuris : его стимулирующий иммуномодулятор содержит парапоксвирусы и изначально был разработан для лечения гепатита В; для этой цели она уже завершила первую фазу испытаний с пациентами. В настоящее время он проходит испытания в исследовании с участием пациентов с Covid 19 .

Группа других иммуномодуляторов уже прошла испытания в различных исследованиях: интерфероны . Они представляют собой генетически модифицированные варианты собственных веществ-мессенджеров организма. Биохимики делят их на несколько подгрупп, из которых альфа , бета иИнтерфероны лямбда рассматривались против SARS-CoV-2:

  • Однако исследования с различными альфа- и бета-интерферонами до сих пор не показали пользы от терапии Covid-19. Только интерферон альфа-2b (PegIFN) оказался полезным в исследовании III фазы PegiHep, поэтому производитель Zydus Cadila подал заявку на одобрение активного вещества, которое уже используется для лечения гепатита С в Индии.
  • Пегинтерферон лямбда также все еще проходит испытания. Он был протестирован в рамках исследования фазы II в Канаде. У пациентов, получавших препарат, наблюдалось более быстрое снижение вирусной нагрузки и исчезновение симптомов, чем у пациентов контрольной группы. Планируется провести III фазу испытаний. Этот интерферон, как и другие интерфероны, активирует противовирусный иммунный ответ; однако по существу он становится активным только для этой цели в определенных клетках легких, печени и кишечника. Целенаправленный эффект может уменьшить или избежать побочных эффектов в других органах, которые могут вызывать другие интерфероны. Соединение также разрабатывается компанией Eiger BioPharmaceuticals для лечения вирусного гепатита D.
  • Немецкая компания Ethris также делает ставку на интерферон лямбда. Однако его препарат ETH47 содержит не само это вещество-мессенджер, а мРНК, которая может стимулировать клетки к его выработке. Его следует использовать в дыхательных путях. Испытания с пациентами все еще ожидаются.

2. Сердечно-сосудистые препараты

Инфекция Covid-19 часто вызывает образование тромбов в различных органах в качестве осложнения. Кроме того, инфекция может оказывать воздействие на сердце и почки. Ряд одобренных сердечно-сосудистых препаратов тестируются или используются против этого.

Антикоагулянтные низкомолекулярные гепарины (например, те, которые обычно вводят пациентам после определенных операций) уже доказали свою эффективность в отношении риска тромбоза. Их использование рекомендовано соответствующими руководствами по терапии (и не требует отдельного одобрения Covid 19). Низкомолекулярный гепарин эноксапарин , в частности, ранее тестировался в ряде испытаний. Первоначально он был разработан компанией-предшественником Санофи. Структурно близкий тинзапарин , а также нефракционированный гепарин ибивалирудин , который также является антикоагулянтом, также проходит испытания. Бивалирудин был разработан The Medicines Company, которая сейчас является частью Novartis. Ранее неутвержденный антикоагулянт, производное гепарина доципарстат, также тестируется компанией Chimerix на пациентах с Covid 19 в рамках исследования II/III фазы . Согласно исследованию, проведенному Институтом цифрового здравоохранения Хассо Платтнера и Медицинской школой Икана в Нью-Йорке, лечение антикоагулянтами действительно повышает шансы на выживание тяжелобольных пациентов с Covid-19.

Маловероятно, что эффективность препаратов, полученных из гепарина, обусловлена ​​только антикоагулянтной активностью. Это потому, что учебапоказали, что SARS-CoV-2 также имеет сайты связывания для гепариноподобных прикреплений клеток, которые помогают вирусу вступить в первый контакт с клеткой еще до того, как он перейдет к ACE2. Агенты гепарина могут предотвратить эту первоначальную стыковку.

Однако антикоагулянты, которые структурно не связаны с гепарином, также проходят испытания. К ним относятся эдоксабан Daiichi Sankyo, ривароксабан Bayer и апиксабан Bristol Myers Squibb/Pfizer , три прямых пероральных ингибитора фактора Ха, уже одобренных для лечения других тромботических заболеваний.

После того, как ретроспективные сравнения показали потенциальную пользу ацетилсалициловой кислоты (АСК) , этот препарат также проходит клинические испытания .у госпитализированных пациентов с Covid 19. АСК одобрена, среди прочего, для профилактики сердечных приступов и инсультов.

Ожидается, что активный ингредиент TRV027 от Trevena (США), который связывается с рецептором AT1, также будет оказывать профилактическое действие против тромбоза. Активное вещество будет протестировано в рамках исследовательской программы ACTIV-4 . Ожидается, что связывание с рецептором AT1 улучшит функцию легких и поможет предотвратить образование тромбов.

Также проходят испытания препараты, растворяющие тромбы. Среди прочего, компания «Берингер Ингельхайм» тестирует такой препарат с активным ингредиентом альтеплазой .

Что касается борьбы с легочными и сердечными осложнениями, то в различных медицинских учреждениях проводятся испытания гипотензивных препаратов из класса сартанов. К ним относятся телмисартан , валсартан , лозартан и кандесартан. Тем не менее, ирландское исследование также изучает, действительно ли этот класс антигипертензивных препаратов (а также класс ингибиторов АПФ) может представлять риск для пациентов с Covid-19.

Анализ медицинских карт в СШАмедицинской страховой компанией предполагает, что пожилые пациенты с Covid-19, которые принимали лекарства из класса ингибиторов АПФ в качестве постоянной терапии независимо от этого заболевания, реже нуждались в стационарном лечении. По этой причине в настоящее время запланировано клиническое исследование, в котором пациенты, у которых еще нет заболевания (и которые в настоящее время не используют ингибитор АПФ), будут принимать либо ингибитор АПФ в низких дозах, либо плацебо. Цель состоит в том, чтобы выяснить, влияет ли тот или иной препарат на течение болезни у участников, у которых позже разовьется Covid-19. В другом исследовании ингибитор АПФ рамиприл тестируется специально на госпитализированных пациентах с Covid-19. На сегодняшний день ингибиторы АПФ были одобрены для снижения высокого кровяного давления и предотвращения атеросклероза.

ГСК _амбризентан (антагонист эндотелиновых рецепторов) одобрен для лечения легочной артериальной гипертензии; он расширяет сосуды легких, улучшая поглощение кислорода кровью, среди других преимуществ. Теперь препарат будет протестирован в рамках исследования TACTIC-E (см. выше) в комбинации с дапаглифлозином против Covid-19.

CSL Behring , с другой стороны, в настоящее время разрабатывает гарадацимаб (ингибитор фактора XIIa) в качестве препарата для лечения наследственного ангионевротического отека. В настоящее время он также тестирует этот препарат на пригодность против легочной недостаточности при тяжелой болезни Covid-19.

3. Ослабляющие иммуномодуляторы

Иммунные реакции, как правило, желательны у инфицированных пациентов, но они не должны быть настолько чрезмерными, чтобы приносить больше вреда, чем пользы для легких. Такая чрезмерная воспалительная или иммунная реакция называется «цитокиновым штормом», потому что высвобождается большое количество веществ-мессенджеров, называемых цитокинами. У некоторых пациентов это происходит. Поэтому несколько проектов по терапии Covid 19 направлены на ослабление такой реакции с помощью подходящих средств — их называют противовоспалительными средствами или иммуномодуляторами.

Один из них уже был одобрен для этой цели: потому что эффективное ослабление иммунных реакций и, следовательно, снижение смертности у тяжелобольных пациентов удалось в исследовании дексаметазона в Великобритании., производное кортизона с известным противовоспалительным эффектом: там дексаметазон смог снизить риск смерти у пациентов, нуждающихся в кислороде или даже искусственном дыхании, на одну пятую или одну треть. EMA рекомендовало соответствующее продление срока действия разрешения в сентябре 2020 года ; и Германия и многие другие страны предоставили его (препарат имеет национальное одобрение, а не центральное одобрение ЕС). Улучшение лечения также было достигнуто в исследованиях родственных производных кортизона гидрокортизона и метилпреднизолона.

Но, кроме того, проходят испытания многие другие лекарства:

некоторые из них предназначены для обезвреживания Covid-19 путем подавления части иммунной системы, называемой системой комплемента.

  • Сюда входит вилобелимаб (IFX-1) , который разрабатывается компанией InflaRx из Йены для лечения различных воспалительных заболеваний. Фаза III в рамках исследования Фазы II/III началась с пациентов с Covid-19 в сентябре 2020 года — в Нидерландах, Германии и Перу. Соединение является специфическим ингибитором компонента комплемента С5а. Министерство образования и науки и здравоохранения Германии поддерживают проект.
  • Компания Alexion , а также Кембриджский университет (Великобритания) тестируют еще один ингибитор C5a у пациентов с Covid-19 с тяжелой пневмонией: равулизумаб . Препарат одобрен для лечения редкой пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ).
  • Берлинская компания Aptarion Biotech разрабатывает L-аптамер для ингибирования C5a. Эта молекула, названная AON-D21, может ограничивать иммунную реакцию в соответствии с проведенными тестами. При поддержке BMBF в размере 5,3 миллиона евро AON-D21 тестируется на безопасность и переносимость у пациентов с Covid-19 (исследование Accelerate-D21).
  • UCB тестирует еще один ингибитор C5 у пациентов с тяжелой формой Covid-19. Соединение зилукоплан в течение некоторого времени разрабатывалось для лечения миастении гравис (фаза III), иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИМНМ), бокового амиотрофического склероза (БАС) и других заболеваний, связанных с комплементом. Для нового проекта UCB сотрудничает с Альянсом исследований и разработок COVID .
  • Ингибитор C3 AMY-101 взаимодействует с системой комплемента в аналогичном месте. Amyndas Pharmaceuticals также тестирует это соединение на пациентах с Covid-19 с тяжелой пневмонией.

Другая направленность заключается в блокировании связи с иммунными клетками с помощью мессенджеров интерлейкина-1, интерлейкина-6 и интерлейкина-23 (ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-23). Из первоначально большого количества проектов, в частности, появились следующие:

  • После положительных результатов исследования компания Sobi подала заявку в EMA на продление регистрационного удостоверения для препарата, содержащего активный ингредиент анакинра, для лечения некоторых пациентов с Covid-19. Препарат уже одобрен (в комбинации с метотрексатом) для лечения ревматоидного артрита и для лечения криопирин-ассоциированных периодических синдромов (КАПС), семейной средиземноморской лихорадки и болезни Стилла.
  • Также в EMA для продления регистрационного удостоверения представлено лекарство, содержащее тоцилизумаб компании «Рош» . Этот препарат предотвращает действие интерлейкина-6 (ИЛ-6). Препарат уже одобрен для лечения других воспалительных заболеваний и в качестве дополнения к некоторым методам лечения рака, и в настоящее время он прошел многочисленные испытания на госпитализированных пациентах с Covid-19. В США тоцилизумаб получил экстренное разрешение на использование у пациентов с COVID-19 в июне 2021 года.
  • В исследовании ACTIV-5 в США также тестируется рисанкизумаб , который связывает интерлейкин-23 и одобрен для лечения аутоиммунного заболевания псориаза.

Еще одна проверяемая возможность состоит в том, чтобы предотвратить общение иммунных клеток с помощью мессенджера TNF-альфа:

  • Ингибитор ФНО-альфа адалимумаб , одобренный для лечения ревматоидного артрита и других состояний, также проходит испытания у пациентов с целью предотвращения прогрессирования заболевания до тяжелой или критической стадии. Это основано на наблюдении, что у пациентов, получающих непрерывную терапию адалимумабом по поводу аутоиммунного заболевания, наблюдается более легкое прогрессирование заболевания при инфицировании SARS-CoV-2. Адалимумаб компании «Сандоз» используется в британском исследовании AVID-CC .
  • Другим тестируемым ингибитором TNF-альфа является инфликсимаб , который является частью исследования ACTIV-1 , проводимого Национальным институтом здравоохранения США (NIH). Компания Janssen предоставляет его для этой цели. ВОЗ также использует инфликсимаб в рамках своего исследования SOLIDARITY ; в виде разовой инфузии .

Другим подходом к целенаправленному ослаблению иммунитета является блокада мессенджера GM-CSF, который относится к цитокинам:

  • Это возможно с моноклональным антителом лензилумабом от Humanigen (США). Его эффективность была исследована в ходе исследования фазы III . В исследовании у пациентов, получавших лечение этим антителом, было больше шансов лечиться без вентиляции легких. FDA США изначально отклонило экстренное одобрение в США на основании имеющихся данных, но предложило компании представить дополнительные данные.
  • Промежуточные результаты исследования фазы II/III с использованием plonmarlimab, которое также направлено против GM-CSF и разрабатывается компанией I-Mab, также указывают на снижение смертности и меньшую потребность в искусственной вентиляции легких.
  • Ингибитор GM-CSF Namilumab от Izana Bioscience , который до сих пор тестировался только на пациентах, страдающих ревматоидным артритом и другими аутоиммунными заболеваниями, также проходит испытания.

Кроме того, предпринимается попытка целенаправленного ослабления иммунитета путем ингибирования полной активации Т-клеток. Это возможно с помощью Abatacept от Bristol Myers Squibb . Этот препарат уже одобрен для лечения ревматоидного и псориатического артрита. Препарат тестируется на пациентах с Covid 19 в рамках исследования ACTIV-1 Национального института здравоохранения США.

Исследователи из Берлинского института здравоохранения (BIH) обнаружили, что клетки, инфицированные SARS-CoV-2, выделяют вещества-мессенджеры (хемокины) для привлечения иммунных клеток, которые могут способствовать вызывающему ужас бурному иммунному ответу. Следовательно, блокирование «приемных антенн» для хемокинов на иммунных клетках (рецепторы хемокинов или CCR) является еще одним подходом:

  • Согласно выводам BIH, рецептор CCR1 (также известный как CD191), в частности, играет ключевую роль в этом. В настоящее время в рамках исследования CATCOVID изучается , помогает ли ингибитор CCR1 BX471, ранее разработанный Bayer, у пациентов с COVID-19. В исследовании принимают участие Charité и университетские больницы в Лейпциге и Вюрцбурге . Он финансируется BMBF в размере 3,7 миллиона евро.
  • Также исследуется блокада других хемокиновых рецепторов. Например, ценикривирок компании AbbVie блокирует рецепторы CCR5 и CCR2. Препарат в течение некоторого времени разрабатывался для лечения других заболеваний, но до сих пор не одобрен. В настоящее время AbbVie делает его доступным для тестирования на пациентах с Covid-19 в рамках исследования ACTIV-1 , проводимого Национальным институтом здравоохранения США. Испытание фазы II также проводилось в больнице Шарите в Берлине.
  • Однако антагонист CytoDyn CCR5 Леронлимаб до сих пор не смог улучшить терапию в испытаниях с пациентами с Covid-19. Тем не менее, компания также проверяет, улучшает ли Leronlimab отдаленные эффекты у бывших пациентов с Covid-19 .

Блокирование поверхностной молекулы CD3 на некоторых иммунных клетках также считается многообещающим, поскольку косвенно приводит к стимуляции регуляторных Т-клеток, что может ослабить воспаление. Поэтому Tiziana Life Sciences и FHI Clinical планируют провести испытание фазы II с госпитализированными пациентами с Covid 19, которые интраназально получают антитело к CD3 форалумаб .

Блокада определенных Toll-подобных рецепторов (TLR) также может быть эффективной. Толл-подобные рецепторы представляют собой молекулы на клеточной поверхности, которые обычно являются частью системы раннего предупреждения, инициирующей первоначальную защиту от вновь проникших патогенов. Однако в случае тяжелой пневмонии, вызванной Covid-19, они могут способствовать повышенной иммунной реакции.

  • Немецкая компания Merck тестирует M5049 , синтетический химический иммуномодулятор, который блокирует TLR7/8, в исследовании госпитализированных пациентов с Covid 19 в США, Бразилии и на Филиппинах. Ранее он был протестирован компанией против различных иммунных заболеваний. На сегодняшний день в этом классе лекарственных средств нет одобренного препарата.
  • Канадская компания Edesa Biotech добилась положительных результатов со своим ингибитором TLR4 EB05 в ходе II фазы испытаний с госпитализированными пациентами с Covid 19.

Также проходит испытания фосаматиниб от Rigel Pharmaceuticals ; в испытании III фазы . Этот ингибитор SYK (ингибитор селезеночной тирозинкиназы) может подавлять определенные иммунные реакции, в том числе образование сетчатых структур ДНК и белков — NET — определенными лейкоцитами. Этот механизм является частью врожденного иммунного ответа. Неправильно направленные иммунные реакции с образованием НЭО вносят значительный вклад в опасность тяжелой стадии заболевания Covid-19, поскольку способствуют образованию тромбов. Это было обнаружено, в частности, в университете Нюрнберг-Эрланген .

Amgen тестирует апремиласт, ингибитор фосфодиэстеразы IV (ингибитор ФДЭ4), у госпитализированных пациентов с COVID-19 в рамках исследования COMMUNITY . Препарат одобрен для перорального лечения псориаза и псориатического артрита. Для нового проекта компания сотрудничает с Альянсом исследований и разработок COVID .

Ланаделумаб , антитело против калликреина от Takeda, также предназначено для ослабления иммунного ответа. Он был разработан для лечения редкого наследственного ангионевротического отека и прошел испытания, но еще не был одобрен. Компания тестирует его на госпитализированных пациентах с Covid 19 в рамках исследования COMMUNITY Альянса исследований и разработок COVID . Препарат также предназначен для противодействия скоплению жидкости в легких.

Американско-немецкая компания Immunic Therapeutics тестирует свой иммуномодулятор IMU-838 в двух исследованиях фазы II у госпитализированных пациентов с Covid 19 (одно в качестве монотерапии, одно в комбинации с осельтамивиром). Препарат является селективным пероральным ингибитором фермента ДГОДГ (дигидроксиоротатдегидрогеназы). Он замедляет метаболизм в активированных Т- и В-клетках (что ослабляет иммунный ответ), но мало влияет на другие иммунные клетки. Первоначальные данные клинических испытаний с участием пациентов показывают, что IMU-838 может снизить смертность и потребность в вентиляции легких. Препарат ранее разрабатывался для лечения рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза и других аутоиммунных заболеваний.

Sanofi и Denali Therapeutics тестируют иммуномодуляторDNL758 в исследовании фазы Ib с участием пациентов с Covid-19. Этот ингибитор RIPK1, молекулы иммунного сигнального пути, с 2018 года тестируют против различных воспалительных заболеваний

. Швейцарская компания MetrioPharm , у которой также есть лаборатории в Берлине, разрабатывает иммуномодулятор MP1032 , который замедляет активацию макрофагов. — тип иммунных клеток. Он предназначен для лечения аутоиммунных заболеваний и уже был протестирован на больных псориазом. Однако сейчас готовится фаза II исследования пациентов с Covid-19.

Также проходят испытания несколько ингибиторов янус-киназы. Они уже одобрены для лечения некоторых аутоиммунных заболеваний:

  • Lilly и Incyte протестировали свой ингибитор янус-киназы барицитиниб (иногда в сочетании с ремдесивиром) на госпитализированных пациентах с Covid-19. До сих пор он был одобрен только для лечения ревматоидного артрита. В одном исследовании введение обоих препаратов сократило время выздоровления по сравнению с одним ремдесивиром. Пациенты с очень тяжелыми заболеваниями получили больше пользы, чем пациенты с более легкими симптомами. В одном исследовании комбинация ремдесивира и барицитиниба сокращала время выздоровления госпитализированных пациентов с Covid-19 даже больше, чем один ремдесивир. В США комбинированная терапия одобрена для экстренного применения у пациентов с Covid-19. В ЕС была подана маркетинговая заявка на монотерапию.
  • Ингибитор янус-киназы тофацитиниб также был успешно протестирован на госпитализированных пациентах с COVID-19.

Opaganib от израильско-американской компании RedHill Biopharma на самом деле разрабатывается как лекарство от рака. Этот ингибитор сфингозинкиназы 2 (SK2) продемонстрировал противовоспалительную, а также противовирусную активность в доклинических исследованиях. Это может быть полезно для лечения пневмонии, связанной с COVID-19. Препарат прошел испытания фазы II в США. Первоначальный анализ исследования показывает положительные результаты.

Лекарства из класса ингибиторов брутонтирозинкиназы также проходят испытания на способность ослаблять иммунный ответ. Изначально они были разработаны для лечения онкологических больных:

  • Акалабрутиниб компании « АстраЗенека » одобрен для лечения некоторых видов лейкемии. Сейчас компания тестирует его в клинических испытаниях с участием 19 пациентов с Covid .
  • Точно так же в настоящее время тестируется занубрутиниб BeiGene . Первоначально компания разработала препарат для лечения мантийноклеточной лимфомы.
  • Компания Sorrento Therapeutics (США) добилась положительных результатов в исследовании II фазы абивертиниба . Препарат нацелен на мутировавшие формы брутонтирозинкиназы и рецептор EGFR. Компания некоторое время находилась в процессе тестирования препарата для лечения рака легких типа НМРЛ.

Колхицин был и продолжает тестироваться в более чем 25 клинических испытаниях в качестве средства для противодействия чрезмерному иммунному ответу. По сообщениям СМИ, в крупном исследовании Монреальского института сердца под названием COLCORONA он использовался для снижения частоты госпитализаций и риска смерти. Препарат также ускорил выздоровление тяжелобольных пациентов с Covid-19 в исследовании, проведенном в Греции. Параллельно препарат тестировался в адаптивном мультирукавном восстановительном испытании (Великобритания). Лечение не смогло снизить смертность, поэтому часть исследования с колхицином была прекращена. Колхицин подавляет активность некоторых иммунных клеток. Препарат одобрен для лечения подагры и, в некоторых странах, перикардита.

Иммунные клетки (макрофаги и дендритные клетки) используются израильской компанией Enlivex для подавления иммунной системы в случае цитокинового шторма. Его клеточная терапия Allocetra уже разрабатывалась для лечения сепсиса еще до пандемии. После успешных испытаний в фазах I и II планируется испытание фазы III.

EDP1815 от Evelo Biosciences — это иммуномодулятор совершенно нового типа. Он содержит встречающуюся в природе человеческую кишечную бактерию Prevotella histicola.выделен из тонкой кишки донора. Вещества-мессенджеры из EDP1815 могут ослаблять выработку определенных цитокинов в кишечнике, не подавляя также выработку интерферонов типа 1, которые усиливают защиту от вирусов. Препарат разрабатывается для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз и атопический дерматит, но в настоящее время он также проходит испытания в Великобритании в рамках исследования Tactic-E против Covid-19.

Апабеталон Resverlogix представляет собой BETi (ингибитор бромодомена и экстратерминального семейства). Соединение находится на стадии клинических исследований для лечения различных заболеваний. В исследованиях на животных апабеталон может предотвратить фатальный цитокиновый шторм, а также вызванное вирусом повреждение сердечной мышцы. Производитель объявил оклиническое исследование с участием пациентов с Covid-19. Апабеталон является эпигенетическим агентом, который косвенно обеспечивает повышение или снижение активности определенных генов в клетках.

Тримодулин — это смесь антител (содержащая антитела IgG, IgM и IgA), производимая немецкой компанией Biotest из плазмы крови здоровых доноров — вне зависимости от того, болели они когда-то Covid-19 или нет. Он работает несколькими способами: он противодействует атакам иммунной системы на собственные ткани организма (поэтому в этом отношении он является иммунодепрессантом), но он способствует другим реакциям иммунной системы. Испытание фазы IIпродемонстрировали пользу от лечения подгруппы пациентов с Covid-19, лечившихся в стационаре. Теперь компания планирует провести испытание фазы III, чтобы определить, может ли препарат защитить госпитализированных пациентов от тяжелой дыхательной недостаточности и полиорганной недостаточности. Федеральное министерство образования и исследований Германии (BMBF) финансирует этот проект под названием TRICOVID.

В то время как вышеупомянутые иммунодепрессанты тестируются или будут тестироваться почти исключительно на тяжелобольных пациентах, в британском исследовании проверялось, могут ли они также использоваться для помощи пациентам с ранее легким течением заболевания при амбулаторном лечении. В частности, ингалятор от астмы с активным ингредиентом будесонидом .был протестирован, который, как и дексаметазон, структурно связан с естественным гормоном кортизоном. Действительно, результаты исследования STOIC с участием 146 участников показывают, что препарат может снизить риск тяжелого прогрессирования заболевания. Более крупное исследование PRINCIPLE , в котором приняли участие 2617 человек в возрасте 50 лет и старше с положительным результатом, показало в среднем более быстрое выздоровление. В настоящее время препарат проходит испытания в рамках фазы III.

4. Лекарства для функции легких

Важнейшей задачей легких является обеспечение газообмена между воздухом, которым мы дышим, и кровью. Тяжелобольные пациенты с коронавирусом рискуют потерять жизнь, если они больше не смогут делать это адекватно. В этом случае для выздоровления важно, чтобы легкие могли регенерировать с функциональной тканью, а не только с рубцовой тканью.

Одно из тестируемых лекарств для поддержания функции легких содержит активный ингредиент авиптадил , синтетическую версию молекулы VIP , которая естественным образом встречается у людей. Швейцарская компания Relief Therapeuticsимеет разрешение на продажу этого препарата в ЕС для лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и саркоидоза, но еще не вывел его на рынок в Германии. Помимо прочего, активное вещество оказывает противовоспалительное действие и защищает определенные клетки легких (клетки альвеолярного типа 2) от вирусной атаки. Эти клетки являются предпочтительной мишенью для SARS-CoV-2 и особенно важны для поддержания функции легких. NeuroRx при поддержке Relief Therapeutics провел исследование фазы II/III в США с участием тяжелобольных пациентов с Covid-19 (симптомы тяжелой легочной недостаточности; на искусственной вентиляции легких) после получения положительных лабораторных данных . Пациенты быстрее выздоравливали от респираторных симптомов при внутривенной терапии. Впоследствии NeuRx подала заявку наРазрешение на экстренное использование в FDA . Долгосрочное исследование (1 год наблюдения) пациентов с ранее существовавшими тяжелыми заболеваниями показало, что VIP улучшил их выживаемость на 60%. Relief Therapeutics также начала II фазу испытаний ингаляционной формы препарата в сотрудничестве с AdVita Lifescience в Саарбрюккене, Германия. Цель здесь также состоит в том, чтобы предотвратить острый респираторный дистресс-синдром у пациентов с Covid-19.

Канадская компания Algernon Pharmaceuticals тестирует свой препарат Ifenprodil (NP-120) на пригодность для тяжелобольных пациентов с Covid-19, которым требуется подача кислорода. Испытание фазы IIIначался. Препарат связывается с рецептором GluN2B. Считается, что это может предотвратить вредную чрезмерную активацию иммунной системы. Ифенпродил одобрен для лечения неврологических заболеваний в Японии и Южной Корее. Алджернон уже некоторое время разрабатывает препарат с этим активным ингредиентом для лечения идиопатического легочного фиброза, заболевания, характеризующегося нарастающей одышкой.

Венская биотехнологическая компания Apeptico хочет протестировать свое активное вещество Solnatide против острого респираторного дистресс-синдрома (ОРСД) на пригодность для интенсивной терапии пациентов с Covid-19 с тяжелым поражением легких. Этот проект финансируется ЕС в размере полутора миллионов евро. Мюнхенская больница LMUведет клинические испытания. В Австрии тяжелобольных пациентов можно лечить с помощью Solnatide в рамках программы помощи тяжелобольным. Solnatide представляет собой синтетический пептид, который вдыхают. Он активирует натриевые каналы в клетках легочной ткани, помогая тем самым защитить герметичность альвеол, чтобы они не заполнялись кровью или тканевой жидкостью.

Ожидается, что пептидное соединение FX06 венской компании MChE/F4-Pharma также будет служить этой цели. Он проходит испытания в рамках исследования FX-COVID . Ранее проводились исследования по лечению этим препаратом других сосудистых заболеваний.

Антитело Адрезизумабтакже предназначен для предотвращения утечки из легочных капилляров. Он был разработан немецкой компанией Adrenomed для лечения сепсиса и в настоящее время проходит клинические испытания для этой цели (ссылка: https://transkript.de/news/sepsis-antikoerper-der-adrenomed-ag-erreicht-endpunkt). .html). Он связывает пептидный гормон адреномедуллин (АДМ), который стабилизирует эндотелий, но помогает расширять кровеносные сосуды, тем самым регулируя артериальное давление. Привязка не блокирует ADM, а наоборот гарантирует, что он сможет более эффективно выполнять свою задачу. В недавнем небольшом тематическом исследовании, восемь пациентов с Covid 19, все из которых имели ранее существовавшие заболевания и нуждались в инвазивной вентиляции из-за инфекции, получали антитело. В ходе исследования умер только один пациент. При поддержке BMBF в размере 5,16 млн евро теперь можно начать более масштабные исследования клинической эффективности.

Исследовательская группа из Ульмского университета сообщили о защите от воспаления и фиброзных изменений в легких пациентов с Covid-19 эндогенным белком ангиотензином-(1-7). Ангиотензин-(1-7) может останавливать действие другого гормона (ангиотензина II), уровень которого значительно повышен у пациентов с COVID-19 и связан с высокой вирусной нагрузкой и проблемами с легкими. Но вирусная инфекция снижает выработку ангиотензина-(1-7). В рамках проекта STAMINA-Cov19, который координируется компанией Explicat Pharma в Хоэнбрунне, в настоящее время разрабатывается ингаляционная версия ангиотензина-(1-7) в качестве лекарственного средства. Проект финансируется BMBF почти на 4,2 миллиона евро.

Препарат ПРС-220от Pieris Pharmaceuticals также направлен против фиброзных изменений («рубцевания») в легких. Более подробную информацию можно найти в разделе о длительной терапии Covid.

Apogenix , компания из Гейдельберга, тестирует свой препарат с активным ингредиентом Asunercept , ингибитором CD95L, в ходе II фазы испытаний в России, Испании, Вене , Кельне и Лондоне у госпитализированных пациентов с Covid 19. На самом деле препарат находится в разработке для лечения различных видов рака, при которых он помогает иммунной системе бороться с раком; он еще не получил одобрения регулирующих органов. У пациентов с COVID-19 он, среди прочего, противодействует гибели эпителиальных клеток легких.

В США аппарат ИВЛ Bellerophon Therapeutics был одобрен для облегчения одышки у пациентов с Covid-19 путем добавления некоторого количества оксида азота .к воздуху, которым они дышат. Этот газ, который сам организм вырабатывает в качестве мессенджера, может расширять кровеносные сосуды в легких за счет расслабления мышц. Этот подход уже показал положительный эффект во время эпидемии атипичной пневмонии.

Проект Boehringer Ingelheim направлен на регенерацию легочной ткани. В ходе исследования фазы III с участием пациентов компания проверяет, эффективен ли препарат, содержащий нинтеданиб , который уже был одобрен для лечения других форм легочного фиброза, против рубцевания легких (фиброза), которое может возникнуть при Covid-19. -19.

5. Длинные лекарства от ковидов

Длинный ковид — это общий термин для ограничений и других симптомов, с которыми сталкиваются некоторые люди, которые действительно пережили болезнь ковид-19. Они могут возникать как после болезни с тяжелым течением, так и после действительно легкого течения. Поскольку физическая основа многих из этих жалоб до сих пор не ясна, до сих пор было начато лишь несколько проектов по лекарственным препаратам. Тем не менее, вот несколько примеров испытаний лекарств от тех или иных длительных симптомов ковида:

  • При воспалении головного мозга у пациентов с длительным ковидом американская компания Mercator испытывает свой препарат MD-004 , который был изобретен как лекарство от эпилепсии, но еще не был испытан в этом качестве на людях.
  • Эрлангенский университет провел индивидуальные лечебные испытания на трех пациентах с длительным ковидом с помощью активного вещества BC 007 от Berlin Cures. Это вещество (это аптамер) было разработано для лечения пациентов с сердечными заболеваниями, у которых образовались антитела против собственных белков организма (определенные рецепторы), что приводило к нарушениям кровообращения, в том числе в сердце. Различные симптомы (усталость, нарушения памяти и концентрации внимания, потеря вкусовых ощущений ) улучшились у тех, кто пострадал от Long Covid. Планируются клинические испытания BC 007.
  • Многие пациенты с длительным ковидом страдают от постоянной усталости. Исследование в Великобритании проверяет, может ли препарат AXA1125 от Axzella помочь этим пациентам. Он препятствует регуляции метаболизма в митохондриях. Первоначально он был разработан для лечения заболеваний печени, но испытания все еще продолжаются.
  • Компания AIM планирует протестировать состав ринтатолимода в испытании на лечение длительного ковидного заболевания. Он активирует Toll-подобный рецептор TLR-3 в эпителиальных клетках дыхательных путей; структурно это двухцепочечная РНК с несовпадающими поли I : поли C12U.
  • Против легочного фиброза («рубцевания» легких), вызванного Covid-19, компания Pieris (США/Германия) разрабатывает ингаляционный препарат PRS-220 . Его активным ингредиентом является белок антикалинового типа, который действует как ингибитор CTGF. Клинические испытания планируется начать в 2022 году. Проект финансируется государством Бавария.
  • Британский университет Восточной Англии в настоящее время проверяет, можно ли восстановить обоняние, утраченное или нарушенное в результате Covid-19, путем обработки слизистой оболочки носа витамином А. Такое лечение должно проводиться под медицинским наблюдением, так как нельзя допускать передозировки витамина А.

Источник: vfa. Die forschenden Pharma-Unternehmen